《辐射76》的故事发生于76号避难所，该避难所的记录存在于钢铁兄弟会总部Citadel的电脑中，是17个受控制的避难所之一。这里可容纳有500人，计划在核战20年后开放。此外，该避难所还有一起外星人绑架事件的记录。新作并不是一部传统单人RPG游戏，而是有在线玩法的游戏。
 

《辐射76》故事所发生的时间选在核爆后的25年，苏醒的避难所成员将迎来等待已久的开垦日。迎接我们的依旧是那个充满核辐射、突变生物和满地垃圾的废土世界。从游戏刚开始的捏脸系统到拿到哔哔小子开始众多熟悉的元素都慢慢让玩家觉得自己在玩《辐射4》的DLC。
 

哔哔小子依然是游戏中最为重要的系统之一，用法和界面都和《辐射4》如出一辙，玩家可以在菜单中使用物品查看自己的状态。不过打开哔哔小子时游戏时间依然正常推进，如果没有设置快捷键在战斗时想要打开系统嗑药将是非常危险的行为。抛开熟悉的老系统外，游戏中还增加了一些新的东西。在玩家完成角色创建之后可以在照相模式中为自己的角色拍上25年来的第一张照片。在拍照系统中可以调节角色的姿势表情还有背景光线等等，玩家可以将自己在废土中的一点一滴都记录下来。通过购买还能解锁更多相框来装饰自己的相片。
 

相较于属性系统VATS系统的改动则要大得多，毕竟多人模式中无法沿用之前慢镜头甚至是定格的射击方式。新的VATS系统可以视为自瞄，在玩家按Q后会锁定一名敌人，锁定敌人后只会显示一个命中几率，使用鼠标滚轮可以切换瞄准部位，每个部位都有自己的命中率。相比前作来说《辐射76》的VATS系统就是单纯的辅助瞄准，不过在对付一些小型目标时还是能够发挥作用的。
 

本作最大的革新和冒险之处就在于多人在线的玩法，不过我们并不能总是在探索中遇到其他玩家。游戏最多允许24人同时在线，对于偌大的76地图来说这个人数可以说是非常少了，若非专程前去拜访偶遇的几率小的可怜。
 

  游戏鼓励玩家之间相互组队，在完成任务时奖励也能够分享给队员。每个玩家可以在队友和camp之间随意传送，不过游戏没有足够的机制让一个队伍里的陌生玩家能够集结起来行动。除了组队之外玩家之间还能进行交易和战斗。战斗方式比较类似于一方发起挑战而另一方选择是否应战的模式，首次攻击的一方只会造成少量的伤害，直到被攻击方反击战斗才算正在开始，也就是说玩家拥有选择是否进行PVP的权力，由于等级的不同玩家也很有可能陷入不对等的战斗。不过游戏不设死亡惩罚，只需要回到死亡处拿回掉落的道具，所以以杀人为乐的玩家也不会得到太多好处，反而会被通缉遭到其他玩家的追捕，击杀被通缉的玩家是可以获得奖励的。